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方原、郑家在浙江大战之时，天下大势又发生了巨大的变化。
镇守巴蜀数十年的女将秦良玉在崇祯十八年春过世，一直攻打夔州一线没有进展的张献忠终于找到了入川的机会。
在河南、江西没有重大突破的张献忠，决定改变之前鏖战中原的战略，转而采取刘备当年成就帝王之业的路线，先据四川、湖广，再徐图进取。至不济，也能割据四川，当个川中的土霸王。
张献忠尽起三十万大军先是攻占川北重镇重庆，再令四大义子之首的孙可望留守湖广，分派其他三子李定国、刘文秀、艾能奇各领一路大军，每路十万之众，分三路大举入川。
三路大军势不可当，仅用了一个月内便攻占四川的首府成都，四川藩国的蜀王朱至澍，太平王朱至渌自尽，四川巡抚龙文光被虏，坚决不降，被杀。
攻陷四川之后，张献忠已独占了湖广、四川二省，势力大增，引来了相邻军阀，河南李自成，江西左良玉的恐惧。
张、李二人虽然都出自农民起义，当年也曾有过合作，但之前就有宿怨，也有过火并。
张献忠若得了四川、湖广，便成了除大明朝廷之外，唯一一个拥有二省之地的大军阀，下一步的目标就可能兵锋直指江西左良玉，或是河南李自成。
李自成所在的河南，因夹在京畿明军、秦军、晋军、张献忠、左良玉五大势力之间，形势最为恶劣，必须要想法子取得战略突破。
李自成曾经试着往北突破，却被秦军、晋军挡在了黄河以南。唯一突破战略困境的法子，就是向南突破，准备趁着张献忠的精兵强将大举入川，后防空虚的机会，袭取湖广，扩充势力。
李自成先是派人与江西的大军阀左良玉达成秘密协议，他取张献忠的湖广，左良玉取南直隶的安庆、庐州、凤阳三府，互不干涉。
在与左良玉达成了默契之后，李自成担心北面会被陕西的秦军、山西的晋军攻打，又派人给朝廷上了密折，以张献忠擅自攻伐为由。愿替朝廷讨伐不臣的张献忠，请求朝廷名义上的支持。
曾经的两大巨寇要自相残杀，朝廷当然是乐观其成。内阁愿承认李自成这一次出征的合法性，但只提出了一个条件，那就是李自成占领了湖广之后，必须归还朝廷河南的彰德、怀庆、卫辉、开封、归德五府。
这五府其实是河南北边的五府，其中彰德、怀庆、卫辉三府在黄河以北，缺少水师策应的李自成对这三府的统治力本就薄弱，只要京畿明军、晋军南下，三府肯定是守不住的。占着三府也无法消化，不如卖个面子给朝廷，痛快的送还了。
开封府是个大府，两年前也是耗尽了军力，三次进兵才攻陷了开封。但经过战火常年洗礼的开封城早已残败不堪，再加上开封乃是无险可守的大平原，根本不适合坚守。强行驻守，需要付出惨烈的代价。
况且开封府利于骑兵突击，李自成麾下的五营精骑兵十分凶猛，若是愿意的话，随时能再次打下开封。
至于归德府，紧靠南直隶，开封一旦没了，归德府就是孤悬在外的一府，还与不还，并无区别。
若能以这五府换取张献忠的湖广，那就是笔合算的买卖。
李自成在经过与军师牛金星、宋献策的反复论证利弊之后，也就认可了朝廷提出的这个方案。
李自成令侄儿李过，田见秀留守河南，以大将刘宗敏为先锋，李岩为后军，牛金星、宋献策为谋士，率军二十万全面攻打湖广。
张献忠初入四川，各地还有不少反抗的明军，入川的主力正在四川平定各地的反叛，根本不及抽军前去湖广救援。
面临李自成的猛攻，孙可望勉强支撑了三个月，便宣告不支，逃回了川中。湖广大部分沦陷，落入李自成的囊中。
本是占据两省的张献忠是先甜后苦，成了刘备第二，得了四川，丢了湖广，为李自成做了嫁衣。他对李自成是恨之入骨，但因川中各地明军反抗不断，也不敢轻易出川争夺湖广，只能暂时忍气吞声，先彻底消化了四川，再想法子出川争雄。
李自成攻打张献忠之后，立刻向朝廷上了奏折，要求剥夺张献忠湖广总督之职，转而交给他。
朝廷立刻下了诏书，再次册封张献忠为四川总督，李自成为湖广兼河南三府总督，在二流寇间不偏不倚，保持中立的态度。对二流寇攻占的地盘，也一概承认，只是强烈的敦促李自成交割河南的北五府。
李自成为了避免多线作战，也就依照承诺，送还了朝廷北五府的统治权，令侄儿李过将二十万闯军驻扎在汝宁州，与北五府对峙。
京畿的孙传庭、山西的周遇吉得了朝廷的旨意，出兵开始接收河南的北五府。其中开封、归德二府，归京蓟总督孙传庭驻防；彰德、卫辉、怀庆三府，归宣太总督周遇吉驻防。并委派了两个巡抚，五府的知府前去当地聚集流民，开始在五府种植红薯充饥，恢复民生。
川蜀、中原方向的大战，张献忠丢了湖广，却得了四川，算是不赚不赔，但战略形势却还优于之前，算是小有盈余。
李自成占据了湖广，半个河南，拥有1.5省的势力范围，显然比之前大赚了一笔，成了赢家之一。
而朝廷不动一兵一卒，只发出几纸不值钱的诏书就收复了河南的五府，成了最大的赢家。
三方势力开始偃旗息鼓，开始消化、巩固战略成果，一时间归于风平浪静。
长江中下游方向也是大战连连。
左良玉趁着方原、郑家在浙江血战，李自成、张献忠在湖广火并的机会，毫无后顾之忧的率军攻占了安庆、庐州二府，还有江北的滁州、和州二州，兵锋直指凤阳府，还有长江以南的南京城。
三府丢了两府的马士英惊恐之下，立刻向南京的史可法，池州的刘良佐、徽州的黄得功，甚至是山东兖州府的鲁王朱以海发去了成立联军作战的请求。
面对来势汹汹的左良玉，五方势力终于达成了联合作战的协议。
鲁王朱以海派出鲁军三万，进驻凤阳府，巩固凤阳府的防务。
史可法、黄得功，联军五万，扼守长江水道，不时还派兵过长江袭击庐州府的左军。
刘良佐从池州府渡江攻打安庆府，牵制左良玉前方的军事行动。
左良玉与五方势力鏖战了半年，仍是无法攻陷凤阳府，反而还在黄得功的反击下，丢了之前占领的和州、滁州。
左良玉又气又急，引发了身患的重疾，只能暂时息兵，留大将金声桓驻守在安庆、庐州二府，自己则回江西养病去了。
至此，长江中下游的大战也宣告一段落，各方息兵，休养生息。
满清方向，当了皇帝的多尔衮，却受到豪格、济尔哈朗各方掣肘。想入关再次抢劫，正黄、镶黄旗的豪格，镶蓝旗的济尔哈朗不愿出兵，一贯和稀泥的代善也闪烁其词。
多尔衮唯一能抽调入关的，就只有正白、镶白二旗，一百余牛录。但后方形势如此微妙，借给他一个胆子，也不敢抽调正白、镶白旗离开辽东，否则估计会重蹈当年完颜亮南征南宋，却后院失火的覆辙。
多尔衮只能选择先内后外的策略，花了大半年的时间，吞并了之前本属于皇太极的正蓝旗，八旗中控制了正白、镶白、正蓝三旗，牛录数达到一百三十个，超过其他诸旗的总和，他人是敢怒而不敢言。
倭国方向，岛津光久得到了方原的物资资助，还有不列颠人、葡萄牙人的火器资助，招揽了十万浪人武士开始挂起了反幕府的大旗，并号召所有反德川幕府的诸侯群起而攻之。
岛津军不费吹灰之力就攻占了整个九州，德川家光立刻调回了还留在大明的松平信纲，连同老中酒井忠胜，号召各地忠于德川幕府的诸侯，倾力凑集了十五万大军前去九州岛镇压这场叛乱。
双方大战了几场，因有葡萄牙、不列颠人的战舰、火器支持，九州岛的战局是不分胜负。德川幕府倾力东征，仍是拿不下岛津家，幕府的脸面也算是丢了八八九九。其他各地之前已投降的诸侯，也开始蠢蠢欲动起来。
天下大势，经过第一轮大洗牌，势力最大的仍然是大明中央朝廷，拥有京畿、山西、山东，还有河南北五府，一共3.5省的领土。
其次是方原、李自成，各自拥有1.5省的领土。
再次是左良玉，拥有一省二府，1.25省的领土。
其余的就是郑芝龙、张献忠、秦王、庆王、肃王这些拥有1省的领土。